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　　遵义医科大学教育部基础药理学重点实验室和教育部民族医学国际联合研究实验室、遵义医科大学药理学系-贵州省基础药理学重点实验室和药学院、遵义医科大学中国药理学学会贵州省药理学联合实验室揭示淫羊藿次苷Ⅱ激活Sirt6通过调节微生物群-肠-脑轴减轻卒中后抑郁小鼠的抑郁行为

　　Sirt6介导的肠道微生物群在卒中后抑郁（PSD）中起着至关重要的作用。淫羊藿次苷Ⅱ（ICSⅡ）是一种天然存在的神经保护剂，具有Sirt6诱导效力。然而，ICSⅡ是否通过调节肠道微生物群来预防PSD尚不清楚。

　　本研究旨在揭示ICSⅡ对PSD的影响和潜在机制，并研究微生物-肠-脑轴的作用。

　　使用大脑中动脉闭塞（MCAO）和慢性不可预测轻度应激（CUMS）建立卒中后抑郁（PSD）小鼠，我们通过行为测试，免疫组织化学和蛋白质印迹评估了ICSⅡ的抗抑郁作用。转录组分析，分子对接和表面等离子体共振用于鉴定关键靶标。进行16S rDNA基因组衍生的分类学分析和粪便微生物群移植（FMT），以了解肠道微生物群和短链脂肪酸（SCFA）的机制作用。

　　通过蔗糖偏好试验、强迫游泳试验和尾部悬吊试验，ICSAG九游会Ⅱ改善了PSD小鼠的抑郁样行为。ICSⅡ通过调节Sirt6/NF-κB途径恢复线粒体功能，减少脑和肠中的氧化损伤和促炎细胞因子。ICSⅡ显着增加肠道微生物群（如Akkermansia和Ligilactobacillus）的丰度，增强SCFAs浓度，修复肠屏障完整性并上调紧密连接蛋白的表达。来自ICS II治疗小鼠的FMT复制了这些益处，证实了肠道微生物群的作用。从机制上讲，ICSⅡ直接与Sirt6结合并增强其活性。然而，当不存在Sirt6时，ICSⅡ介导的神经保护作用在PSD小鼠或过氧化氢诱导的肠神经胶质细胞中被中和。

　　我们的研究结果通过证明其通过调节微生物群-肠-脑轴来改善PSD的能力，扩展了ICS II的药理学特性。ICSⅡ作为一种新型Sirt6激活剂，可以转化为应对PSD的替代微生物靶向途径。

　　中风是全球严重的长期身体残疾和死亡率的主要原因之一。卒中后抑郁（PSD）是中风的一种普遍且有害的并发症，几乎三分之一的中风幸存者发生卒中后抑郁。PSD的特征是持续的快感缺失和绝望，并导致有害后果，包括功能结果、生活质量、复发率和死亡率。虽然抗抑郁药已证明能缓解PSD患者的抑郁症状，但应用现有药物的PSD患者的延迟发作，严重不良反应，耐药性和不依从性涉及一系列不可避免的缺陷，这是这种精神疾病的主要困境。迫切需要开发针对PSD的更有效的治疗干预措施，特别是那些能够精确解决与这种神经系统疾病相关的抑郁样综合征的干预措施。

　　淫羊藿次苷Ⅱ（ICSⅡ）是一种天然存在的生物活性黄酮类化合物，来源于中药淫羊藿。与淫羊藿的另一种主要活性成分淫羊藿苷相比，ICSⅡ不仅吸收更快，而且是口服淫羊藿苷的肠道代谢产物。新出现的证据证实，ICSⅡ具有抗氧化和抗炎活性以及良好的安全性，具有多效性神经保护作用。我们之前的研究报道，ICS II可以通过增加急性肝损伤小鼠Sirt6蛋白的表达来减少氧化损伤，并有效地预防MCAO诱导的缺血性中风。然而，ICSⅡ缓解PSD抑郁样行为的治疗潜力需要进一步验证。同时，Sirt6依赖性肠道微生物群调节对ICSⅡ抗抑郁活性的机制贡献仍有待系统研究。此外，MCAO模型后慢性不可预测轻度应激（CUMS）与隔离相结合是模拟PSD的典型动物模型，因为它会引起一系列病理和行为变化，如神经元损伤，快感缺失和心身症状。因此，我们研究了ICSⅡ在MCAO联合CUMS诱导的PSD小鼠模型中的抗抑郁作用，并探讨了ICSⅡ对PSD发挥神经保护作用的复杂潜在机制。我们发现ICSⅡ通过靶向PSD小鼠模型中的Sirt6来减轻抑郁样行为，线粒体功能障碍和氧化应激。此外，我们使用16S rDNA基因测序和超高效液相色谱-四极orbitrap高分辨率质谱（UPLC-Q/orbitrap/MS）分析了ICSⅡ治疗后肠道微生物群和代谢物的变化。最后，在抗生素混合物（ABX）预处理的PSD小鼠中，用ICSⅡ处理的小鼠的粪便进行粪便微生物群移植（FMT），以验证ICSⅡ重塑的肠道微生物群的神经保护作用。总的来说，我们的研究结果表明，ICSⅡ通过微生物-肠-脑轴诱发强烈的抗PSD作用。

　　4.Sirt6介导的线粒体氧化应激和炎症在ICSⅡ对H2O2诱导的EGCs损伤的有益作用中的作用。

　　综上所述，本研究拓展并发现了ICS Ⅱ对PSD具有抗抑郁作用的新型药理特性。ICS Ⅱ通过靶向Sirt6，抑制大脑和肠道中的氧化应激和氧化诱导的炎症。同时，由于其抗氧化能力，ICS Ⅱ可重塑肠道微生物群并增加其代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）的产生（图8）。ICS Ⅱ对肠道微生物群的调节和SCFAs产生的促进，为PSD治疗提供了一种突破性的治疗方法。这一发现强调了微生物群-肠道-大脑轴在神经精神疾病中的重要性，并为这一有前景领域的未来研发铺平了道路。

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